Заказать звонок
Авт
оры: Брайан Берман, доктор медицины; главный редактор: Дирк М. Элстон, доктор медицины
Келоидные рубцы являются результатом разрастания плотной фиброзной ткани, которая обычно развивается после заживления травмированной кожи. Фиброзная ткань выходит за пределы первоначальной раны, обычно не регрессирует спонтанно и имеет тенденцию к рецидивированию после удаления. Первое описание келоидных рубцов (записано на папирусе) касалось хирургических методов, используемых в Египте в 1700 году до нашей эры. Впоследствии, в 1806 году, ученый Alibert использовал термин келоид, произошедший от греческого слова chele («клешня краба»), чтобы описать латеральный рост ткани в непораженных участках кожи. Обратите внимание на изображение ниже.
Резюме
Келоид - это результат разрастания плотной фиброзной ткани, которая обычно развивается после заживления травмированной кожи. Фиброзная ткань выходит за пределы первоначальной раны, обычно не регрессирует спонтанно и имеет тенденцию к рецидивированию после удаления. Первое описание келоидных рубцов (записано на папирусе) касалось хирургических методов лечения, используемых в Египте в 1700 году до нашей эры. Впоследствии, в 1806 году, ученый Alibert использовал термин келоид, произошедший от греческого слова chele («клешня краба»), чтобы описать латеральный рост ткани в непораженных участках кожи. Обратите внимание на изображение, расположенное ниже.
Схема келоидного рубца, похожего на клешню краба. Любезно предоставлено Дирк М. Элстон, доктор медицины.
В противоположность этому, гипертрофические рубцы характеризуются наличием эритематозных, зудящих, возвышающихся над уровнем кожи фиброзных поражений, которые обычно не выходят за пределы первоначальной раны и могут подвергаться частичному спонтанному разрешению. Гипертрофические рубцы обычно развиваются после термических повреждений и других травм кожи с вовлечением глубоких слоев дермы.
Патофизиология
Гипертрофические и келоидные рубцы могут описываться как варианты типичного заживления раны. В типичной ране анаболические и катаболические процессы достигают равновесия примерно через 6-8 недель после первоначальной травмы. На данном этапе прочность раны составляет приблизительно 30-40% прочности здоровой кожи. По мере развития прочность растяжения рубца улучшается в результате прогрессирующего поперечного связывания коллагеновых волокон. На данном этапе рубец обычно гиперемирован, может быть утолщенным, но имеет тенденцию постепенно сокращаться в течение нескольких месяцев, пока не образуется плоский, белый, податливый, растягиваемый, зрелый рубец. Когда возникает дисбаланс между анаболическими и катаболическими фазами процесса заживления, коллагена продуцируется больше, чем деградирует, и рубец начинает расти во всех направлениях. Рубец возвышается над кожей и остается гиперемированным. Избыточное количество фиброзной ткани классифицируется как келоидный или гипертрофический рубец.
Kischer и Brodyустановили, что основным структурным элементом гипертрофических и келоидных рубцов является коллагеновый узелок [1]. Узелок, отсутствующий в зрелых рубцах, имеет высокую концентрацию фибробластов и однонаправленные волокна коллагена с высоко организованной и четкой ориентацией. Кроме того, келоидные и гипертрофические рубцы отличаются от здоровой кожи богатой сосудистой сетью, высокой плотностью мезенхимальных клеток и утолщенным слоем эпидермальных клеток. Попытки клинического дифференцирования келоидных от гипертрофических рубцов на ранних стадиях формирования затруднены. Клинические различия становятся более очевидными по мере созревания поражения. Наиболее стойким гистологическим отличием является наличие в келоидах широких, тусклых, розовых пучков коллагена (гиалинизированных пучков коллагена) которые отсутствуют в гипертрофических рубцах.
Эпидемиология
Частота встречаемости
Келоидные рубцы развиваются только у человека. Были описаны доминантные и рецессивные способы наследования данного состояния. Хотя келоиды встречаются во всех возрастных группах, они редко встречаются у новорожденных или у лиц пожилого возраста. Самая высокая встречаемость келоидов у лиц в возрасте 10-20 лет.
Раса
Келоиды образуются чаще у жителей Полинезии и Китая, чем у жителей Индии и Малайзии. При случайной выборке у 16% черных африканцев выявлены келоидные рубцы. Наименее часто поражаются представители белой расы.
Пол
У молодых женщин распространенность келоидных рубцов выше, чем у молодых мужчин, что может быть связано с более широким распространением у женщин пирсинга мочки уха. Келоидные и гипертрофированные рубцы в других возрастных группах поражают оба пола одинаково.
Возраст
Рубец чаще всего появляется в возрасте 10-30 лет. Келоидные рубцы встречаются реже в крайних возрастных группах, но в последнее время после операций коронарного шунтирования артерий и других аналогичных процедур появляется все большее число предгрудинных келоидных рубцов у пациентов старших возрастных групп.
Прогноз
Келоидные рубцы редко разрешаются спонтанно; однако после лечения они могут стать мягче, менее чувствительными, менее болезненными и менее зудящими. После иссечения келоидного рубца они часто рецидивируют (>50%).
Келоидные и гипертрофированные рубцы в большинстве областей тела вызывают в первую очередь косметические неудобства; некоторые келоидные или гипертрофированные рубцы могут вызывать контрактуры, приводящие к потере функции при расположении над суставом, или значительно обезображивать лицо при расположении в области лица.
Келоидные и гипертрофированные рубцы связаны с генами HLA-B14, HLA-B21, HLA-Bw16, HLA-Bw35, HLA-DR5, HLA-DQw3 и 2-й группой крови.
Обучение пациентов
Пациентам рекомендуется избегать локальных травм кожи (например, выполнения пирсинга, нанесения татуировок) и контролировать воспалительные изменения акне. Первоначальный акцент делается на облегчении симптомов.
Анамнез
Келоидные и гипертрофированные рубцы обычно не вызывают симптомов, но они могут быть чувствительными, болезненными, зудящими или вызвать жжение. В дополнение к симптоматической терапии основной причиной обращения пациентов за медицинским вмешательством являются косметические проблемы.
Физикальное обследование
Происхождение поражений
Келоиды проявляются как ненормально увеличенные разрастания рубцовой ткани в области предшествующей травмы. Келоиды разрастаются в месте травмы, выступая над уровнем окружающей кожи, но редко распространяются в подлежащую подкожную клетчатку.
Гипертрофические рубцы ограничены областью травматизации и регрессируют спонтанно в течение 12-24 месяцев, хотя регресс не обязательно может быть полным.
Клинические проявления поражений
Келоиды варьируют по консистенции от мягких и рыхлых до эластичных и твердых. Исследования показали, как дифференцировать и классифицировать келоиды по их проявлениям и пальпации. Ранние поражения часто носят эритематозный характер. По мере старения поражения становятся коричнево-красными, а затем бледнеют. Поражения обычно лишены волосяных фолликулов и других функционирующих придаточных желез. Обратите внимание на изображения ниже.
Келоид. Любезно предоставлено Дирком М. Элстоном, доктором медицины.
Келоид. Любезно предоставлено Дирком М. Элстоном, доктором медицины.
Келоид. Любезно предоставлено Дирком М. Элстоном, доктором медицины.
После возникновения поражения меняется и клиническое течение. Большинство поражений продолжают расти в течение нескольких от недель до нескольких месяцев, другие растут в течение многих лет. Рост, как правило, медленный, но иногда келоиды увеличиваются быстро, утраиваясь в размере в течение нескольких месяцев. После прекращения роста келоиды обычно не вызывают симптомов и остаются стабильными или могут незначительно закручиваться внутрь.
Келоиды на ушах, шее и животе обычно расположены на ножке. Келоиды в центре грудной стенки и на конечностях обычно возвышаются над кожей, имеют плоскую поверхность, а основание часто шире, чем верхушка.
Большинство келоидов имеют круглую, овальную или продолговатую форму с правильными краями; однако, некоторые из них имеют зубчатую форму с неровными краями. Келоиды в области сустава могут сокращать и ограничивать движение.
У большинства пациентов имеется 1 или 2 келоидных рубца; однако некоторые пациенты, особенно со спонтанными келоидными рубцами, имеют множественные поражения, как и пациенты, у которых келоиды развились после акне или ветряной оспы.
Келоиды можно отличить от гипертрофических рубцов по наличию раздвоенных (зубчатых) выступов, которые отсутствуют в гипертрофических рубцах.
Частота областей поражения
У белокожих людей частота встречаемости келоидных рубцов в порядке убывания следующая: на лице (с преобладанием на щеках и мочках ушей), верхних конечностях, передней грудной стенке, предгрудинной области, шее, спине, нижних конечностях, груди и животе.
У людей с темным цветом кожи частота встречаемости келоидных рубцов в порядке убывания следующая: мочки ушей, лицо, шея, нижние конечности, грудь, передняя поверхность грудной стенки, спина и живот.
У лиц азиатской национальности частота встречаемости келоидных рубцов в порядке убывания следующая: мочки ушей, верхние конечности, шея, грудь и передняя поверхность грудной стенки.
Причины
Точные механизмы патогенеза келоидных и гипертрофических рубцов продолжают оставаться загадкой для врачей и исследователей, не было идентифицировано никакого специфического гена или набора генов, отвечающих за развитие данного состояния; однако увеличение распространенности келоидов параллельно с увеличением кожной пигментации предполагает генетическую основу патологии или наличие генетической связи. Травма кожи, например, физическая (такая как пирсинг мочки уха, хирургическое вмешательство), так и патологическая (например, акне, ветряная оспа), являются основной идентифицируемой причиной развития келоидного рубца. Присутствие чужеродных материалов, инфекция, гематома или повышенное натяжение краев раны также могут привести к образованию келоидных или гипертрофических рубцов у восприимчивых лиц.
Лабораторные исследования
Диагноз обычно основывается на клинических данных. В неоднозначных случаях диагноз может подтвердить биопсия.
Другие тесты
Никакого объективного метода или надежного устройства для измерения и оценки физических свойств келоидных и гипертрофических рубцов не существует. Обычно оценку выполняют субъективно с использованием шкалы оценки ожоговых рубцов Vancouver. Niyazи соавт. недавно изучили новое устройство весметер для количественной оценки физических свойств келоидных и гипертрофических рубцов [2]. Одновременно была выполнена автоматическая оценка 6 физических свойств рубца во время контакта датчика с поражением (эластичность кожи, вязкость, вязко-эластичное соотношение, глубина пенетрации, время релаксации, плотность). Данные передаются персональному цифровому ассистенту (электронное портативное информационное устройство) через канал Bluetooth.
К наиболее важным продемонстрированным преимуществам аппарата весметер относятся его способность измерять физические свойства келоидных и гипертрофических рубцов в любой момент клинического течения, оцифровка данных и способность оценить клиническое улучшение или ухудшение после проводимого лечения. Весметер продемонстрировал свою чувствительность и может определять очень незначительные изменения плотности и эластичности кожи.
Гистологические данные
Формирование коллагена в келоидных и гипертрофических рубцах в воспалительной стадии занимает гораздо больше времени, чем при обычном заживлении ран. Коллагеновые волокна в грануляционной ткани расположены в виде извитой структуры. В келоидах узелки проявляются в виде толстых, гиалинизированных пучков в центральной части узелка. Обратите внимание на изображения ниже.
Гистологическое исследование келоидных рубцов с изображенным в центральной части гиалинизированным коллагеном (окраска гематоксилином и эозином). Любезно предоставлено Дирком М. Элстоном, доктором медицины.
Гистологическое исследование келоидных рубцов с изображенным в центральной части гиалинизированным коллагеном (окраска гематоксилином и эозином). Любезно предоставлено Дирком М. Элстоном, доктором медицины.
Медицинская помощь
Ни одно лечебное воздействие не может рассматриваться как подходящее для всех видов келоидных рубцов. Тип используемой терапии определяется расположением, размером и глубиной поражения; возрастом пациента; и ответом на лечение в прошлом.
Профилактика является ключевым фактором, но терапевтическое лечение гипертрофических и келоидных рубцов включает в себя давящие повязки, компрессионную терапию, инъекции глюкокортикостероидов в рубцы, криохирургию, иссечение рубцоов, лучевую терапию, лазерную терапию, терапию интерфероном (ИФН), 5-фторурацилом (5-ФУ), доксорубицином, блеомицином, верапамилом, ретиноевой кислотой, 5%-ным кремом имиквимода, тамоксифеном, циклоспорином, ботулиническим токсином, гидрогелем и лекарственные средства безрецептурного отпуска (например, экстракт лука, сочетание гидрокортизона, кремния и витамина Е).
Другие перспективные методы лечения включают: антиангиогенные факторы, в том числе ингибиторы васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) (например, бевацизумаб), светолечение (фотодинамическая терапия [PDT], УФА-1 терапия, узкопучковая терапия ультрафиолетом B), трансформирующий фактор роста (TGF) –бета 3, альфа - ингибитор фактора некроза опухоли (ФНО) (этанерцепт), рекомбинантный человеческий фактор эпидермального роста (rhEGF) и рекомбинантный человеческий интерлейкин (rhIL-10), действие которых направлено на снижение синтеза коллагена.
Профилактика
Профилактика является первым правилом терапии келоидных рубцов. Избегайте выполнения несущественных косметических операций у пациентов с уже сформированными ранее келоидными рубцами; Однако риск формирования келлоидных рубцов ниже у пациентов с формированием келлоида в области мочки уха. Ушивайте все хирургические раны с минимальным напряжением. Разрезы не должны пересекать область суставов. Избегайте разрезов в средней области грудной стенки. Всегда, когда это возможно, убеждайтесь, что разрезы располагаются по складкам кожи.
Стандартные методы лечения
К ним относятся окклюзионные повязки, компрессионная терапия и инъекции глюкокортикостероидов в рубцы.
Окклюзионные повязки
Окклюзионные повязки включают слой силиконового геля и перевязочный материал, несиликоновые окклюзионные материалы и Cordran® ленты. Повязки были использованы с переменным успехом. Aнтикелоидные эффекты возникают в результате сочетания окклюзии и гидратации, а не от эффекта силикона.
Предыдущие исследования показали, что у пациентов, носивших силиконовые окклюзионные повязки под давлением круглосуточно в течение до 12 месяцев, в 34% случаев наблюдалось отчетливое улучшение состояния, в 37,5% случаев отмечалось умеренное улучшение состояния, а у 28% пациентов улучшение было незначительным или полностью отсутствовало.
У пациентов, получавших полупроницаемые, полуокклюзионные, несиликоновые повязки в течение 8 недель, в 60% случаев наблюдалось уплощение келоидных рубцов, в 71% случаев уменьшилась боль, у 78% уменьшилась чувствительность, у 80% уменьшился зуд, у 87,5% уменьшилась эритема, а 90% пациентов были удовлетворены лечением.
Cordran® лента представляет собой прозрачную хирургическую ленту, содержащую глюкокортикостероид под названием флурандренолид, который равномерно распределен на каждом квадратном сантиметре ленты. После применения ленты наблюдалось смягчение и уплощение келоидных рубцов в течение долгого времени.
Компрессионная терапия
Компрессионная терапия включает в себя давление, которое, как давно известно, обладает эффектом истончающего воздействия на кожу. Уменьшение когезионных свойств волокон коллагена при прессованном воздействии на гипертрофические рубцы было продемонстрировано с помощью электронной микроскопии.
Клеточные механорецепторы могут играть важную роль в компрессионной терапии. Механорецепторы индуцируют апоптоз и участвуют в сохранении целостности внеклеточного матрикса. Увеличение ригидности внеклеточного матрикса благодаря применению компрессионных повязок приводит к более высокому уровню активности механорецепторов и, следовательно, к более интенсивному клеточному апоптозу. Миграция, пролиферация и дифференцировка клеток зависит от ригидности; таким образом, ригидность в результате компрессии может также ингибировать дифференцировку и пролиферацию рубцовых фибробластов в условиях invivo [3, 4].
Компрессионные процедуры включают в себя компрессионные пуговицы, компрессионные серьги, эластичные бинты, эластичные адгезивные пластыри, компрессионные обертывания, спандекс или эластановые бандажи (из нитей LYCRA®), а также поддерживающий бандаж. В одном исследовании использование компрессионные пуговицы (2 пуговицы помещались посередине мочки уха после иссечения келоидного рубца) позволили предотвратить рецидив в срок от 8 месяцев до 4 лет последующего наблюдения.
Другие компрессионные устройства включают в себя компрессионные серьги и одежду с градиентом давления, изготовленную из легкого пористого лавсана, спандекса (также известного как эластан), тюлевую ткань (обычно носят в течение 12-24 ч/сут) и лейкопластырь с оксидом цинка. В целом, у 60% пациентов, пользующихся этими изделиями, отмечалось улучшение на 75-100%.
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды, в частности инъекции глюкокортикостероидов в рубец, были основой терапии. Глюкокортикостероиды уменьшают избыточное рубцевание за счет снижения синтеза коллагена, изменения синтеза гликозаминогликана и сокращения продукции медиаторов воспаления и пролиферации фибробластов в процессе заживления ран. Наиболее часто используемый кортикостероид представляет собой триамцинолона ацетонид (ТАС): вводится в рубец в концентрациях 10-40 мг/мл через иглу диаметром 25-27G с интервалом от 4 до 6 недель.
Глюкокортикостероидная терапия в рубец в качестве единственного метода лечения и в качестве дополнения к иссечению рубца, показала свою эффективность при различных видах исследований. Частота ответа варьировала от 50-100% с частотой рецидивов 9-50% в полностью разрешившихся рубцах. При лечении рубцов триамцинолона ацетонидом в сочетании с иссечением частота рецидивов составила 0-100%, при этом в большинстве исследований было отмечено, что частота составляет менее 50%. Осложнения повторных инъекций кортикостероидов включают атрофию, образование телеангиэктазий и пигментацию.
Стандартизированный протокол терапии кортикостероидами показал снижение рецидивов келоидных и гипертрофических рубцов после иссечения. Инъекции триамцинолона ацетонида в рубец выполняли после снятия швов, а затем один раз в 2 недели (всего 5 процедур). Кроме того, пациентам рекомендовали применять кортикостероидную мазь на рану два раза в день в течение 6 месяцев после снятия швов. Рецидив отмечался только в 3-х случаях (14,3%) из 21 келоидных и в 1 (16,7%) из 6 гипертрофических рубцов [5].
Aradi и соавт. изучили 21 келлоидный рубец мочки уха после келлоидэктомии с последующей пластикой внутренним лоскутом и интраоперационной инъекцией глюкокортикостероидов внутрь поражения. Это исследование показало эффективность в 87,6% случаев. Рецидивы возникли в 9,5% случаев в течение 29,9 месяцев наблюдения и характеризовались небольшим количеством осложнений. Субъективно, 82,3% пациентов были удовлетворены результатами лечения [6].
Опубликованные данные показывают молекулярно-обоснованные доказательства клинических преимуществ добавления 5-фторурацила к стероидной инъекции для улучшения регрессии рубца и уменьшения вероятности образования рецидивов келоидных рубцов. 5-фторурацил-индуцированная остановка фазы G2 клеточного цикла и апоптоз могут быть связаны с активацией р53 и повышением активности р21. 5-фторурацил существенно влияет на лечение в сочетании с триамцинолоном, что приводит к более значительному ингибированию пролиферации клеток, апоптозу, супрессии Col-1 и индукции ММР-2 [7].
Текущие и новые методы лечения
Современные методы лечения келоидных и гипертрофических рубцов включают введение в рубец интерферона; 5-фторурацила; доксорубицина; блеомицина; верапамила; ретиноевой кислоты; 5%-го крема имиквимода; такролимуса; тамоксифена; ботулинического токсина; трансформирующего ростового фактора бета-3; rhIL-10; ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); этанерцепта; ингибитора маннозы-6-фосфата (М6Р); экстракта лука; комбинации гидрокортизона, кремния и витамина Е; фотодинамической терапии; интенсивного импульсного света (IPL); ультрафиолета А; узкопучкового ультрафиолета В.
В исследованиях invitro было показано, что терапия интерферонами, включая интерферон альфа, интерферон бета и интерферон-гамма уменьшает продукцию келлоидными фибробластами коллагена типов I, III и VI мРНК.
Интерфероны альфа и бета также снижают выработку фибробластами гликозаминогликанов (ГАГ), которые образуют строительную основу для накопления кожного коллагена. Интерферон гамма усиливает выработку ГАГ.
ИФН-альфа, ИФН-бета и ИФН-гамма показали увеличение активности коллагеназы. Исследования показали, что ИФН гамма модулирует p53 путь апоптоза путем индукции генов, связанных с апоптозом. р53 представляет собой белок, синтезированный после повреждения ДНК. По мере репарации повреждения белок р53 деградирует. Мутации этого белка, как полагают, предрасполагают клетки к гиперпролиферации, что может привести к образованию келоидных рубцов. Кроме того, р53 - это мощный супрессор интерлейкина (ИЛ)-6 – цитокина, участвующего в гиперпролиферативных и фиброзных процессах.
ИФН, введенный в линию шва в месте иссечения келоидного рубца, может быть профилактическим средством для снижения возникновения рецидивов. Берман и Флорес сообщали о статистически значимом уменьшении рецидивов келоидных рубцов в исследовании 124 келоидных поражений, возникающих после послеоперационной инъекции ИФН альфа-2b (суммарно 5 млн единиц, 1 миллион единиц инъецировался на каждый сантиметр ткани рубца) в область эксцизии келлоидного рубца (18%) по сравнению с только иссечением келлоида (51,1%) и лечением триамцинолона ацетонидом (58,4%) [8].
Tredget и соавт. показали значительное увеличение степени улучшения рубца по сравнению с контрольным периодом времени (P = 0,004) после ежедневных подкожных инъекций 9 пациентам с гипертрофическими рубцами 1 х106 единиц человеческого рекомбинантного ИФН альфа-2b в течение 7 дней, а затем 2 х106 единиц вводили 3 раза в неделю в течение 24 недель [9]. Оценка рубца (P <0,05) и его объем (P <0,05) также улучшились спустя 3 месяца терапии. После прекращения терапии ИФН никаких рецидивов зарегистрировано не было.
Коньехо-Мир и соавт. сообщили, что 66% келоидных рубцов (n = 20) не рецидивировали в течение 3-х лет наблюдения после лечения 30 келоидов лазерной абляцией в ультрапульсном режиме при помощи диоксида углерода с последующей субочаговой и околоочаговой инъекцией 3 млн МЕ ИФН альфа- 2b 3 раза в неделю [10].
В 2008 году в перспективном исследовании, проведенном Lee и соавт., сообщалось о сокращении глубины (81,6%, р = 0,005) и объема (86,6%, P = .002) 20 келоидов при комбинированном внутриочаговом введении триамцинолона ацетонида и ИФН альфа-2b по сравнению с значительным улучшением (p = 0,281 и p = 0,245, соответственно), полученным при лечении в 20 келоидов при помощи только триамцинолона ацетонида [11].
Следует отметить, однако, что несколько исследований не смогли продемонстрировать эффективность ИФН альфа-2b в лечении келоидных и гипертрофических рубцов, в том числе об одной серии клинических случаев из 5 пациентов, получавших лечение, о чем сообщал Вонг и соавт. [12], и об одной серии клинических случаев из 22 пациентов, получавших лечение, о которых сообщал al-Khawajah, использовавших для лечения келлоидных рубцов более низкие дозы ИФН альфа-2b, чем в предыдущих исследованиях [13], а также проспективное рандомизированное клиническое исследование Davison и соавт., в котором 50 пациентов с келоидными рубцами получали интраоперационные внутрикожные инъекции ИФН альфа 2b в дозе 10 миллионов Ед/мл или триамцинолона ацетонида в дозе 40 мг/мл, с дополнительной инъекцией 1 неделю спустя [14].
Внутриочаговые инъекции в гипертрофированный рубец рекомбинантного интерферона гамма человека по 200 мкг (6 X 106 Ед) на инъекцию в течение 4 недель по сообщению Питтета и соавт., показали свою эффективность в виде снятия симптомов у 6 из 7 пациентов и уменьшали покраснение, отек, плотность, а также зону поражения у 7 из 7 пациентов [15]. На 16-й неделе лечения повторное появление симптомов было минимальным только у 2 из 7 пациентов, а небольшое увеличение площади поражения имело место у 4 из 7 пациентов, хотя площадь поражения оставались меньше исходной.
5-фторурацил
5-ФУ, пиримидиновый аналог с антиметаболической активностью, ингибирует пролиферацию фибробластов в тканевой культуре и, как полагают, уменьшает послеоперационное рубцевание за счет уменьшения пролиферации фибробластов. Его эффективность и безопасность были зарегистрированы при использовании в качестве монотерапии или при использовании в комбинации с другими препаратами (например, триамцинолона ацетонидом) для лечения других фиброзных состояний, включая инфантильный дигитальный фиброматоз, подушечки над межфаланговыми суставами пальцев рук, ревматоидные узелки, побочные реакции на инородное тело и саркоидные гранулематозные осложнения после инъекции филлеров в мягкие ткани. Некоторые данные свидетельствуют о том, что 5-ФУ эффективен в лечении гипертрофических рубцов и незначительно эффективен в лечении небольших келоидов. Несколько исследований показали эффективность 5-ФУ.
В ретроспективном исследовании 1000 пациентов с наличием гипертрофических рубцов и келоидов в течение 9-летнего периода наиболее эффективным оказался режим введения 0,1 мл ТАС (10 мг/мл) и 0,9 мл 5-ФУ (50 мг/мл) до 3-х раз в неделю.
В общей сложности 85% келоидных рубцов показали улучшение более чем на 50% в открытом исследовании, проведенном Kontochristopoulos и соавт., в котором 20 пациентов с келоидными рубцами получали 5-ФУ (50 мг/мл) один раз в неделю с общим количеством 7 процедур, при этом частота рецидивирования составила 47% в течение 1 года лечения. Пролиферативный индекс Ki-67 был значительно снижен (P = 0,0001) у пациентов после лечения [16].
Nanda и Reddy в проспективном, рандомизированном, неконтролируемом клиническом исследовании пролечили 28 пациентов с множественными келлоидными рубцами путем еженедельных внутриочаговых инъекций 5-ФУ в дозе 50 мг/мл и сообщили, что почти у 80% пациентов наблюдалось улучшение более чем на 50%. Регресс по периферии и уплощение рубцов наблюдалось у всех пациентов. У 22 из 28 пациентов симптомы исчезли полностью, у остальных наблюдался хороший ответ на лечение. Уменьшение размера рубца наблюдалось у 70% пациентов [17].
5-ФУ в комбинации с другими видами терапии значительно повышает эффективность по сравнению с одиночной терапией.
В двойном слепом рандомизированном исследовании 40 пациентов с келоидными или гипертрофическими рубцами получали 8 еженедельных внутриочаговых инъекции TAC в дозе 10 мг/мл или комбинацию ТАС 4 мг/мл в дозе плюс 5-ФУ в дозе 45 мг/мл. На 12-й неделе лечения в обеих группах наблюдалось улучшение; тем не менее, поражения в группе пациентов, получавших ТАС плюс 5-ФУ, были более эластичными, менее эритематозными и меньшими по высоте, длине и ширине (P <0,05), чем в группе пациентов, получавших TAC, по сравнению с исходным уровнем (p <0,05) [18].
В рандомизированных клинических испытаниях, проведенных Asilian и соавт., 69 пациентов с келоидными и гипертрофическими рубцами получали комбинированную терапию 5-ФУ (50 мг/мл), триамцинолона ацетонидом (в дозе 40 мг/мл) и импульсно-ламповым лазером с длиной волны 585 нм (фотодинамическая лазеротерапия) с мощностью 5-7,5 Дж/см2, показали лучшую эффективность лечения по сравнению с терапией TAC и TAC плюс 5-ФУ [19].
На 12-й неделе наблюдалось статистически значимое уменьшение длины, высоты и ширины рубцов во всех группах по сравнению с исходным уровнем (P <0,05). В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном Manuskiatti и Fitzpatrick, авторы обнаружили статистически значимое клиническое улучшение келоидных и гипертрофических рубцов после стернотомии на фоне использования этих 3-х компонентов отдельно и при комбинированном лечении ТАС и 5-ФУ по сравнению с исходным уровнем. Никаких различий между 4 видами терапии отмечено не было [20].
5-ФУ использовался для лечения пациента с келоидными и гипертрофическими рубцами после дермабразии лица. Пациент получил 6 внутриочаговых инъекций 5-ФУ с силиконовыми повязками, применяемыми впоследствии в течение промежутка 3-х месяцев. В течение 7 месяцев наблюдения отмечалось значительное улучшение размера, цвета и текстуры рубцов. Кроме того, полностью разрешились боль и зуд в области рубцов. [21]
Sadeghinia и соавт. сравнивали применение внутриочаговой инъекции ТАС в концентрации 40 мг/мл в дозе 20 мг/см2 и аппликации 5-ФУ (50 мг/мл) в двойном слепом исследовании. Сорок пациентов были рандомизированы на 2 группы, представители которых получали лечение каждые 4 недели в течение 12 недель. На 44-й неделе в обеих группах отмечалось улучшение по всем параметрам (эритема, кожный зуд, высота, поверхность и уплотнение поражения), однако более значительное улучшение наблюдалось в группе пациентов, получавших 5-ФУ (P <0,05) [22].
Хотя некоторые исследования показали хорошие результаты, по-видимому, триамцинолон при лечении келлоидов обладает лучшей переносимостью и менее токсичной альтернативой 5-ФУ [23].
Доксорубицин (адриамицин)
Доксорубицин (адриамицин) - это широко используемое химиотерапевтическое средство, которое необратимо инактивирует пролил-4-гидроксилазу в фибробластах кожи человека и ингибирует набор альфа-цепей коллагена.
Sasaki и соавт. показали с помощью анализа электрофореза в гелевой среде на основе додецилсульфат/поликриламида (SDS-PAGE), что доксорубицин в клинической терапевтической дозировке 12,5 мкмоль/л ингибирует набор коллагеновых трехспиральных молекул [24]. SDS-PAGE анализ контрольных культур показал большую фракцию [3H] пролин-меченых полипептидов проколлагена в тройной спиральной конформации; однако после добавления доксорубицина в дозе 12,5 мкм было обнаружено очень небольшое количество интактных альфа-цепей. Эти результаты свидетельствуют о том, что ухудшение заживления ран, наблюдаемое у онкологических больных, которые получают доксорубицин, может быть результатом ингибирования пролил-4-гидроксилазы.
Другой механизм доксорубицин-индуцированного ингибирования синтеза коллагена включает ингибирование фермента пролидазы, которая играет ключевую роль в процессе ресинтеза коллагена, расщепляя имидопептиды, содержащие С-окончания и делая пролин пригодным для повторного цикла и дальнейшей генерации нового коллагена. Muszynska и соавт. продемонстрировали этот процесс в культуре фибробластов кожи человека, также полагая, что это ингибирование является посттрансляционным процессом [25, 26].
Другие агенты, такие как доксициклин, другие нестероидные противовоспалительные препараты (например, ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия, фенилбутазон, индометацин), даунорубицин, гентамицин, нетилмицин, антракциклин) [27], также способны ингибировать пролидазу в культуре фибробластов кожи человека. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли доксорубицин или какой-либо из указанных выше агентов эффективными в лечении пациентов, склонных к чрезмерному рубцеванию.
