Следует учитывать, что кожа колонизирована грамотрицательными комменсалами, такими как P. aeruginosae (которые оказывают воздействие путем активации TLR4). Экспозиция сальных желез с LPS также специфически увеличивает степень кератинизации, которое блокируется совместной инкубацией с избытком TLR4-нейтрализующих антител. Все изображения являются репрезентативными для трех различных экспериментов.
Экспрессия функционально активных TLRs в обоих видах межфолликулярных и инфундибулярных кератиноцитах человека согласуется с положением о врожденной генетически запрограммированной роли этих клеток в зондировании и ответе на бактериальные патогены. [17] Большинство кожных патогенов грамположительны и, следовательно, могут инициировать реакцию через TLR2 рецепторы. Воздействие Р. acnes приводит к увеличению TLR2 (а также TLR4) экспресии в нормальных эпидермоцитах человека, также была выявлена экспрессия TLR2 в акне in situ. [18] В дальнейшем мы хотим изучить роль этого рецептора в функции кератиноцитов и сальных желез.
Хотя кератиноциты, как известно, экспрессируют TLR2, точная локализация данного рецептора в эпидермисе точно не определена. [18-22] Наше наблюдение преимущественно базальной локализации TLR2 в диапазоне выбранных нами образцов кожи человека согласуется с сообщениями Baker и соавт.. [19] и Curry и соавт., [20], но некоторые различия между исследованиями, можно было бы ожидать (как сообщает Pivarsci и соавт. [21] и Jugeau и соавт. [18]), так как эти рецепторы легко индуцируется, независимо от каких-либо генетических различий. [23]
Жизнеспособные Р. acnes в стационарной фазе непосредственно активируют нормальные кератиноциты человека, которые стимулируют выработку IL-1 α посредством рецепторов TLR2. [12]
В некоторых работах сообщалось, что взаимодействие кератиноцитов человека с LTA и PGN имеет лечебный эффект, так как активация NFκB через TLR2 способствует высвобождению мощного хемокина IL-8, [17,21] поэтому важно тщательно исследовать роль PAMPs в патогенезе акне. Мы обнаружили, что инкубация первичных культур кератиноцитов с агонистами TLR2 способствовала высвобождению IL-1 α, подтверждая нашу гипотезу и ранее опубликованные результаты. [17,21] Это, вероятно, будет посттрансляционное событие, так как предыдущие наблюдения показали, что стимуляция кожи микроорганизмами (в том числе Р. acnes) не способствовала синтезу IL-1α в кератиноцитах. [24,25] Кроме того, мы смогли показать, что инкубация пилосебационных комплексов с PAMPs приводила к формированию модели гиперкератинизации, аналогичной той, что воспроизводится при воздействии IL-1 α (и, действительно, данные процессы имели место в комедонах in situ) как через TLR2, так и через TLR4-зависимые механизмы. Кроме того, нормальные морфологические структуры определялись в том случае, когда влияние PAMPs нейтрализовалось конкретными блокирующими TLR-антителами. Это говорит о том, что PAMPs влияют на функции сальных желез через активацию TLRs. Наличие TLR2-зависимого врожденного иммунного ответа в себоцитах был подтвержден ранее, [25,26], но роль IL-1α, в сочетании с липидными медиаторами, такими как свободные жирные кислоты, является комплексной.
Мы признаем, что извлечение органов из их естественной среды в нашей модели ex vivo не позволяет нам оценить роль иммунной системы. Это является важным фактором, поскольку реакция, вызванная иммунными клетками-резидентами кожи, может модулировать эффект PAMPs как через TLR-зависимые, так и через и TLR-независимые механизмы. То, что мы смогли спровоцировать реакцию в нормальной человеческой коже (или, по крайней мере, в коже без явных признаков акне), связано с низким уровнем проникновения иммунных клеток, и позволяет предположить, что наша модель способна повторять комедоногенез, по крайней мере, частично. Можно было бы также исследовать роль TLR-агонизма в человеческой культуре монослоя себоцитов или в сальных железах, выделенных из кожи пациентов с акне, но мы полагаем, что наша модель обеспечивает хороший компромисс между биологической целесообразности и осуществимостью.
Роль провоспалительных цитокинов в липогенезе и патогенезе акне является комплексной. [24,25,27-32] Повышение уровня продукции кожного сала у подростков, возможно, усугубляется повышенной доступностью свободных жирных кислот в результате воздействия диет западного образа жизни, [30] Данному процессу может способствовать колонизация кожи Р. acnes. [32] Кроме того, другие гормональные посредники могут вызвать "идеальный шторм" восприимчивости к акне. Например, повышенный уровень IGF1 может подавлять транскрипцию антимикробных пептидов, [33] тем самым нивелируя врожденный иммунный ответ. Таким образом, повышенные уровни кожного сала, высокий уровень экспрессии IGF1 и свободных жирных кислот может приводить к созданию провоспалительного состояния, приводящего к комедоногенезу. [28] Важную роль в этом провоспалительном состоянии играет IL-1α, [17,21], а также другие цитокины, такие как TNFα. [29,30]
Мы полагаем, что выделение IL-1α в инфундибулярных кератиноцитах в ответ на воздействие Р. acnes - опосредованной активации TLR является важным шагом в сложной естественной истории поражения акне (Рисунок 4). Кроме того, IL-1α может способствовать как созданию комедогенной среды цитокинов, так и содействовать процессу гиперкератинизации себоцитов, что характерно для акне.
|
Рисунок 4 |
Модель активации TLR и жизненного цикла акне. А) Р. acnes колонизирует сальные железы и стимулирует инфундибулярные кератиноциты к выделению воспалительных цитокинов (IC), включая IL-1α посредством активации TLR. Б) IC, в том числе IL-1α, стимулируют гиперкератинизацию, тем самым способствуя формированию комедона. С) Секреция IC, в том числе IL-1α, также связана со снижением липогенеза в базальных себоцитах, что снижает уровень секреции кожного сала и способствует уменьшению количества питательных веществ для Р. acnes. D) Снижение количества Р. acnes уменьшает IC секрецию, что приводит к инволюции комедона и восстановлению созревания себоцитов. По материалам Downie М.М. и соавт 3.
Список использованной литературы:
1. Ingham E, Eady EA, Goodwin CE, Cove JH, Cunliffe WJ: Pro-inflammatory levels of interleukin-1 alpha-like bioactivity are present in the majority of open comedones in acne vulgaris. J Invest Dermatol 1992, 98:895–901.
2. Guy R, Green MR, Kealey T: Modeling acne in vitro. J Invest Dermatol 1996, 106:176–182.
3. Downie MM, Sanders DA, Kealey T: Modelling the remission of individual acne lesions in vitro. Br J Dermatol 2002, 147:869–878.
4. Wolff K, Stingl G: The Langerhans cell. J Invest Dermatol 1983, 80(Suppl):17s-21s.
5. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA: The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 1996, 86:973–983.
6. McInturff JE, Modlin RL, Kim J: The role of toll-like receptors in the pathogenesis and treatment of dermatological disease. J Invest Dermatol 2005, 125:1–8.
7. Heymann WR: Toll-like receptors in acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006, 55:691–692.
8. Nishimura M, Naito S: Tissue-specific mRNA expression profiles of human toll-like receptors and related genes. Biol Pharm Bull 2005, 28:886–892.
9. Lai Y, Gallo R: Toll-like receptors in skin infectious and inflammatory diseases. Infec dis drug targets 2008, 8:144.
10. Akira S, Takeda K: Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol 2004, 4:499–511.
11. Kawai T, Akira S: The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on toll-like receptors. Nat Immunol 2010, 11:373–384.
12. Graham GM, Farrar MD, Cruse-Sawyer JE, Holland KT, Ingham E: Proinflammatory cytokine production by human keratinocytes stimulated with Propionibacterium acnes and P. acnes GroEL. Br J Dermatol 2004, 150:421–428.
13. Sumikawa Y, Asada H, Hoshino K, Azukizawa H, Katayama I, Akira S, Itami S: Induction of [beta]-defensin 3 in keratinocytes stimulated by bacterial lipopeptides through toll-like receptor 2. Microbes Infect 2006, 8:1513–1521.
14. Kim J, Ochoa M-T, Krutzik SR, Takeuchi O, Uematsu S, Legaspi AJ, Brightbill HD, Holland D, Cunliffe WJ, Akira S, et al.: Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol 2002, 169:1535–1541.
15. Kim J: Review of the innate immune response in acne vulgaris: activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. Dermatol 2005, 211:193–198.
16. Guy R, Kealey T: The effects of inflammatory cytokines on the isolated human sebaceous infundibulum. J Invest Dermatol 1998, 110:410–415.
17. Song PI, Park YM, Abraham T, Harten B, Zivony A, Neparidze N, Armstrong CA, Ansel JC: Human keratinocytes express functional CD14 and toll-like receptor 4. J Invest Dermatol 2002, 119:424–432.
18. Jugeau S, Tenaud I, Knol AC, Jarrousse V, Quereux G, Khammari A, Dreno B: Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes. Br J Dermatol 2005, 153:1105–1113.
19. Baker BS, Ovigne J-M, Powles AV, Corcoran S, Fry L: Normal keratinocytes express toll-like receptors (TLRs) 1, 2 and 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2003, 148:670–679.
20. Curry JL, Qin JZ, Bonish B, Carrick R, Bacon P, Panella J, Robinson J, Nickoloff BJ: Innate immune-related receptors in normal and psoriatic skin. Arch Pathol Lab Med 2003, 127:178–186.
21. Pivarcsi A, Bodai L, Rethi B, Kenderessy-Szabo A, Koreck A, Szell M, Beer Z, Bata-Csorgoo Z, Magocsi M, Rajnavolgyi E, et al.: Expression and function of toll-like receptors 2 and 4 in human keratinocytes. Int Immunol 2003, 15:721–730.
22. Lebre MC, van der Aar AM, van Baarsen L, van Capel TM, Schuitemaker JH, Kapsenberg ML, de Jong EC: Human keratinocytes express functional toll-like receptor 3, 4, 5, and 9. J Invest Dermatol 2007, 127:331–341.
23. Miller LS, Sorensen OE, Liu PT, Jalian HR, Eshtiaghpour D, Behmanesh BE, Chung W, Starner TD, Kim J, Sieling PA, et al.: TGF-alpha regulates TLR expression and function on epidermal keratinocytes. J Immunol 2005, 174:6137–6143.
24. Ingham E, Walters CE, Eady EA, Cove JH, Kearney JN, Cunliffe WJ: Inflammation in acne vulgaris: failure of skin micro-organisms to modulate keratinocyte interleukin 1 alpha production in vitro. Dermatol 1998, 196:86–88.
25. Nagy I, Pivarcsi A, Koreck A, Szell M, Urban E, Kemeny L: Distinct strains of Propionibacterium acnes induce selective human beta-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through toll-like receptors. J Invest Dermatol 2005, 124:931–938.
26. Georgel P, Crozat K, Lauth X, Makrantonaki E, Seltmann H, Sovath S, Hoebe K, Du X, Rutschmann S, Jiang Z, et al.: A toll-like receptor 2-responsive lipid effector pathway protects mammals against skin infections with gram-positive bacteria. Infect Immun 2005, 73:4512–4521.
27. Oeff MK, Seltmann H, Hiroi N, Nastos A, Makrantonaki E, Bornstein SR, Zouboulis CC: Differential regulation of toll-like receptor and CD14 pathways by retinoids and corticosteroids in human sebocytes. Dermatol 2006, 213:266.
28. Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, Thomson KF, Cunliffe WJ: Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest Dermatol 2003, 121:20–27.
29. Nagy I, Pivarcsi A, Kis K, Koreck A, Bodai L, McDowell A, Seltmann H, Patrick S, Zouboulis CC, Kemeny L: Propionibacterium acnes and lipopolysaccharide induce the expression of antimicrobial peptides and proinflammatory cytokines/chemokines in human sebocytes. Microbes Infect 2006, 8:2195–2205.
30. Choi JJ, Park MY, Lee HJ, Yoon DY, Lim Y, Hyun JW, Zouboulis CC, Jin M: TNF-alpha increases lipogenesis via JNK and PI3K/Akt pathways in SZ95 human sebocytes. J Dermatol Sci 2012, 65:179–188.
31. Melnik B: Dietary intervention in acne: attenuation of increased mTORC1 signaling promoted by Western diet. Dermatoendocrinol 2012, 4:20–32.
32. Jahns AC, Lundskog B, Ganceviciene R, Palmer RH, Golovleva I, Zouboulis CC, McDowell A, Patrick S, Alexeyev OA: An increased incidence of Propionibacterium acnes biofilms in acne vulgaris: a case–control study. Br J Dermatol 2012, 167:50–58.
33. Becker T, Loch G, Beyer M, Zinke I, Aschenbrenner AC, Carrera P, Inhester T, Schultze JL, Hoch M: FOXO-dependent regulation of innate immune homeostasis. Nature 2010, 463:369–373.
BMC Dermatol. 2013;13(10) © 2013 BioMed Central, Ltd.