Поздний воспалительный ответ на инъекционные наполнители на основе гиалуроновой кислоты. Часть 3

Первая часть здесь

Вторая часть здесь

Обсуждение

Поздние воспалительные реакции - редкие осложнения, которые могут возникать после инъекции дермальных наполнителей гиалуроновой кислоты. Их причина может быть инфекционной или иммуноопосредованной, при этом обострение может быть вызвано, например, гриппоподобными симптомами [2,3,5,6,13,14]. Тем не менее, последнее может быть случайностью.

При подозрении инфекционного процесса, следует воздержаться от применения стероидных гормонов [15]. Все представленные случаи носят иммунологический характер, в частности из-за того, что все области инъекции были затронуты одновременно, за исключением случаев 3 и 5, рассмотренных ниже. В случае инфекции симптомы будут локализованы или ограничены строго определенной областью. Кроме того, во время приема пациентки были здоровы и не имели каких-либо симптомов в области инъекции в течение нескольких месяцев между последней терапевтической процедурой и началом реакции. Даже подкожное образование, о появлении которого сообщалось у пациентки 4, было плотным, неподвижным и не имеющим признаков инфицирования [7]. Поэтому не было необходимости в эмпирическом назначении антибиотиков. Микробиологический анализ для обнаружения неподвижной биопленки не проводился.

Гиперчувствительность замедленного типа IVпосле инъекции гиалуроновой кислоты является наиболее вероятным объяснением наблюдаемых поздних событий. Этот редкий системный ответ инициируется Т-лимфоцитами и опосредуется CD4+ клетками. Реакция проявляется как стойкий отек лица в пролеченной области, время от времени сопровождающийся воспалительными конкрециями [4,5,16]. У пациентки 4 может быть заподозрена гранулема инородного тела из-за присутствия подкожного образования без признаков флюктуации. Основываясь на данных с начала 2000-х годов, частота отсроченной гиперчувствительности варьируется от 0,02% до 4% [17-19]. По мере того, как количество наполнителей, выполненных процедур и связанных с ними осложнений увеличилось за последнее десятилетие [9], повторная оценка будет представлять интерес.

Гиперчувствительность с поздним началом может проявляться как через несколько недель, так и спустя много месяцев после инъекции гиалуроновой кислоты. Данное явление невозможно предсказать, и оно может произойти как у пациентов, которым ранее выполнялась инъекция, так и впервые. Было опубликовано несколько сообщений о случаях, когда исследователи пытались установить этиологию в отношении дермальных наполнителей гиалуроновой кислоты [12,13,17,19-32]. Предлагаемые факторы воздействия включают в себя наличие в анамнезе инфекций и травм, метод инъекции (например, объем наполнителя, повторные процедуры лечения и внутримышечная имплантация), а также различные свойства наполнителя [3,6,12]

Несмотря на то, что серьезные побочные эффекты могут возникать при использовании любого типа наполнителя гиалуроновой кислоты, показатели, по-видимому, различаются при использовании различных продуктов [22]. Наполнители, приведенные в этом отчете, характеризуются как неиммуногенные, биосовместимые и нетоксичные. Они имеют в составе гиалуроната натрия неживотного происхождения, который имеет поперечные связи с 1,4-бутандиоловым диглицидиловым эфиром [33-37]. Технология сшивания варьируется среди разных производителей. Основываясь на доклинических данных, целесообразно отказаться от модификации молекулы гиалуроновой кислоты до такой степени, чтобы она больше не считалась ГК, что потенциально может приводить к реакциям образования инородных тел [38,39]. Предел допустимых модификаций остается неизвестным. Среди упомянутых наполнителей препарат под названием Restylane® имеет наименьшую степень модификации, а препарат под названием Teosyal® наивысшей степень [38]. Дополнительные факторы, связанные с наполнителем, которые влияют на воспалительную активность, включают наличие примесей, появившихся за счет процессов сшивания и биоферментации, более высокой концентрации гиалуроновой кислоты и характеристик частиц наполнителя (например, размер, поверхность и заряд) [5, 18, 19,23,37,40]. Однако, поскольку процедуры изготовления наполнителей являются закрытыми, можно только размышлять о факторах, связанных с осложнениями при введении наполнителя, вызванными особенностями технологии его изготовления [22].

Почти во всех описанных случаях у пациентов наблюдалось системное заболевание за 1-2 недели до начала реакции. Предложенная гипотеза включает в себя реакцию макрофагов, которая напоминает таковую при выраженном системном инфицировании, их активацию, а затем инициирование формирования гигантских клеток и гранулемы инородного тела [19,41,42] Beleznayи соавт. [13] предложил другой механизм, благодаря которому гиалуроновая кислота, изготовленная по технологии VYCROSS, может способствовать воспалительной активности и, следовательно, проявлять иммунологические свойства. Предлагаемый механизм включает выделение провоспалительных низкомолекулярных фрагментов гиалуроновой кислоты во время ускоренного разрушения гелеобразных форм кислоты, вызванных системным воспалительным ответом на неизвестный антиген [13].

Во всех истинных грануломатозных процессах IVтипа на всех участках, где первоначально был инъецирован наполнитель, как ожидается, будет отмечаться неблагоприятное одновременное воздействие, как это отмечено в настоящем отчете [4]. Пациентка 3 - особенно интересный случай, потому что все места, где вводили бренд 1, воспалялись, за исключением губ, куда вводили бренд другого типа. Тот факт, что два разных бренда наполнителя были введены одновременно у одной и той же пациентки, но только один бренд, по-видимому, вызвал реакцию гиперчувствительности, предполагает, что технология, используемая в процессе производства этих брендов, может влиять на возможные побочные эффекты даже спустя несколько месяцев после лечения. Опубликованные клинические данные показывают, что продукты второго ассортиментного перечня наполнителей (Belotero®) сохраняют структурную целостность окружающих тканей и имеют благоприятный профиль безопасности [43-45].

В случае пациентки 5 воспаление наблюдалось примерно через 14 месяцев после инъекции в области перехода между губами и щеками, однако лабиоментальные треугольники затронуты не были. Обычно к этому времени следует ожидать, что кожный наполнитель деградирует и элиминируется, но согласно данным, опубликованным в литературе, предполагается, что наполнители, вводимые в слезные бороздки, не деградируют так же быстро, как в других областях [46,47]. Этот факт может объяснить, почему замедленные реакции наблюдались только в 2-х слезных бороздках, тогда как в другие области гиалуроновая кислота инъецирована не была.

Описанные осложнения может быть особенно трудно диагностировать и лечить из-за временной задержки после последней процедуры [24]. Как отмечено в описанных случаях, антигистаминные препараты не оказывают воздействия на реакции гиперчувствительности IVтипа [5]. Стероидные гормоны необходимы для облегчения воспалительных признаков [15,48]. В случае пациентки 3, если бы стероидные гормоны использовались при первой реакции, можно было избежать второй вспышки. Однако реакции IVтипа, развивающиеся вокруг инородного тела, как правило, самоограничиваются до тех пор, пока инородное тело не будет разрушено [2,15,49]. Таким образом, пациентка 3 добилась медленного и полного восстановления даже без стероидных гормонов и объясняла его действие антигистаминным препаратам. Гиалуронидазу можно вводить для удаления аллергена в случае наличия подкожных образований [5,15,48,50], как показано на примере 4-го пациента.
Вскрытые области не следует массировать, как это делала пациентка 1. Пациентка почувствовала необходимость массажа, поскольку реакция проявилась, как если бы наполнитель был свежеприготовлен и должен был быть диспергирован. Однако данная манипуляция усугубляла состояние, увеличивала болезненность и отечность.

Основным ограничением этой статьи является отсутствие гистологического анализа для обнаружения макрофагов и, таким образом, подтверждение гранулематозной реакции на гиалуроновую кислоту. Биопсии не выполнялись из-за желания пациентов как можно более быстрого разрешения их симптомов с применением минимально инвазивных техник. Поскольку этот обзор данных является ретроспективным и 2 пациентки были направлены в клинику разными специалистами-практиками, история болезни порой является неполной и точные дозы назначенных препаратов также неизвестны. В этой статье представлены только доступные нестандартизированные фотографии пациенток.

Выводы

Поздний воспалительный ответ возникает, по крайней мере, через 2 месяца после инъекции гиалуроновой кислоты и представляет собой диффузное, устойчивое, гиперемированное воспаление без признаков флуктуации во всех областях, содержащих дермальный наполнитель.  В остальном пациентки чувствуют себя хорошо. В некоторых случаях может отмечаться очень поздняя манифестация - через год после последней инъекции. Это может зависеть от местоположения вводимого продукта и скорости деградации в этой области. Такие реакции могут возникать с любым дермальным наполнителем гиалуроновой кислоты, однако их частота встречаемости может варьироваться в зависимости от технологии изготовления.

Быстрая идентификация и правильное лечение позволяют успешно разрешить воспалительные симптомы в течение нескольких дней. В отсутствие плотных подкожных образований реакции могут со временем разрешаться без внешнего вмешательства, но в большинстве случаев пациентам необходимо назначать пероральные стероидные гормоны для быстрого и устойчивого улучшения, а также для снижения риска рецидивирования. Для лечения постоянных подкожных образований дополнительно требуется инъекция гиалуронидазы для оптимального разрешения. Пациентки должны быть правильно проинформированы о всех возможных редких побочных реакциях перед лечением, чтобы избежать боязни процедуры, разочарования после ее выполнения или возможных судебных разбирательств.

Источники литературы:

1.       Surgery ASoAP. Cosmetic surgery national data bank statistics. 2015. Available at http://www.surgery.org/media/statistics. Accessed July 27, 2015.

2.       Ozturk CN, Li Y, Tung R, et al. Complications following injection of soft-tissue fillers. Aesthet Surg J. 2013;33:862–877.

3.       Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L. Inflammatory, immune-mediated adverse reactions related to soft tissue dermal fillers. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:241–258.

4.       DeLorenzi C. Complications of injectable fillers, part I. Aesthet Surg J. 2013;33:561–575.

5.       Funt D, Pavicic T. Dermal fillers in aesthetics: an overview of adverse events and treatment approaches. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013;6:295–316.

6.       Funt D, Pavicic T. Dermal fillers in aesthetics: an overview of adverse events and treatment approaches. Plast Surg Nurs. 2015;35:13–32.

7.       Lowe NJ, Maxwell CA, Patnaik R. Adverse reactions to dermal fillers: review. Dermatol Surg. 2005;31:1616–1625.

8.       Rzany B, DeLorenzi C. Understanding, avoiding, and managing severe filler complications. Plast Reconstr Surg. 2015;136:196S–203S.

9.       Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L. Late-onset inflammatory adverse reactions related to soft tissue filler injections. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;45:97–108.

10.   Dayan SH. Complications from toxins and fillers in the dermatology clinic: recognition, prevention, and treatment. Facial Plast Surg Clin North Am. 2013;21:663–673.

11.   Arron ST, Neuhaus IM. Persistent delayed-type hypersensitivity reaction to injectable non-animal-stabilized hyaluronic acid. J Cosmet Dermatol. 2007;6:167–171.

12.   Rongioletti F. Complications granulomateuses des techniques de comblement. Annales de Dermatologie et de Venerologie. 2008;135:59–65.

13.   Beleznay K, Carruthers JD, Carruthers A, et al. Delayed-onset nodules secondary to a smooth cohesive 20 mg/mL hyaluronic acid filler: cause and management. Dermatol Surg. 2015;41:929–939.

14.   Lemperle G, Gauthier-Hazan N. Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers: part 2. Treatment options. Plast Reconstr Surg. 2009;123:1864–1873.

15.   Signorini M, Liew S, Sundaram H, et al.; Global Aesthetics Consensus Group. Global aesthetics consensus: avoidance and management of complications from hyaluronic acid fillers-evidence- and opinion-based review and consensus recommendations. Plast Reconstr Surg. 2016;137:961e–971e.

16.   Al-Shraim M, Jaragh M, Geddie W. Granulomatous reaction to injectable hyaluronic acid (Restylane) diagnosed by fine needle biopsy. J Clin Pathol. 2007;60:1060–1061.

17.   André P. Evaluation of the safety of a non-animal stabilized hyaluronic acid (NASHA – Q-Medical, Sweden) in European countries: a retrospective study from 1997 to 2001. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:422–425.

18.   Friedman PM, Mafong EA, Kauvar AN, et al. Safety data of injectable nonanimal stabilized hyaluronic acid gel for soft tissue augmentation. Dermatol Surg. 2002;28:491–494.

19.   Lee JM, Kim YJ. Foreign body granulomas after the use of dermal fillers: pathophysiology, clinical appearance, histologic features, and treatment. Arch Plast Surg. 2015;42:232–239.

20.   Hatcher JL, Goldman ND. Recognition and treatment of non-infectious hyaluronic acid reactions. J Dermatolog Treat. 2014;25:513–515.

21.   Mamelak AJ, Katz TM, Goldberg LH, et al. Foreign body reaction to hyaluronic acid filler injection: in search of an etiology. Dermatol Surg. 2009;35:1701–1703.

22.   Artzi O, Loizides C, Verner I, et al. Resistant and recurrent late reaction to hyaluronic acid-based gel. Dermatol Surg. 2016;42:31–37.

23.   Curi MM, Cardoso CL, Curra C, et al. Late-onset adverse reactions related to hyaluronic acid dermal filler for aesthetic soft tissue augmentation. J Craniofac Surg. 2015;26:782–784.

24.   Tseng CHW, Chen AM, Chang JYF. Hyaluronic acid injectioninduced delayed-onset foreign body granuloma. J Dental Sci. 2015;10:341–343.

25.   Ghislanzoni M, Bianchi F, Barbareschi M, et al. Cutaneous granulomatous reaction to injectable hyaluronic acid gel. Br J Dermatol. 2006;154:755–758.

26.   Lupton JR, Alster TS. Cutaneous hypersensitivity reaction to injectable hyaluronic acid gel. Dermatol Surg. 2000;26:135–137.

27.   O'Reilly P, Malhotra R. Delayed hypersensitivity reaction to Restylane ® SubQ. Orbit. 2011;30:54–57.

28.   Bardazzi F, Ruffato A, Antonucci A, et al. Cutaneous granulomatous reaction to injectable hyaluronic acid gel: another case. J Dermatolog Treat. 2007;18:59–62.

29.   Bitterman-Deutsch O, Kogan L, Nasser F. Delayed immune mediated adverse effects to hyaluronic acid fillers: report of five cases and review of the literature. Dermatol Reports. 2015;7:5851.

30.   Edwards PC, Fantasia JE, Iovino R. Foreign body reaction to hyaluronic acid (Restylane): an adverse outcome of lip augmentation. J Oral Maxillofac Surg. 2006;64:1296–1299; discussion 1299.

31.   Sanchis-Bielsa JM, Bagán JV, Poveda R, et al. Foreign body granulomatous reactions to cosmetic fillers: a clinical study of 15 cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009;108:237–241.

32.   Alijotas-Reig J, Garcia-Gimenez V. Delayed immune-mediated adverse effects related to hyaluronic acid and acrylic hydrogel dermal fillers: clinical findings, long-term follow-up and review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:150–161.

33.   Hamilton RG, Strobos J, Adkinson NF, Jr. Immunogenicity studies of cosmetically administered nonanimal-stabilized hyaluronic acid particles. Dermatol Surg. 2007;33:S176–S185.

34.   Sánchez O, Rodríguez-Sureda V, Domínguez C, et al. Study of biomaterial-induced macrophage activation, cell-mediated immune response and molecular oxidative damage in patients with dermal bioimplants. Immunobiology. 2012;217:44–53.

35.   Larsen NE, Pollak CT, Reiner K, et al. Hylan gel biomaterial: dermal and immunologic compatibility. J Biomed Mater Res. 1993;27:1129–1134.

36.   Richter AW, Ryde EM, Zetterström EO. Non-immunogenicity of a purified sodium hyaluronate preparation in man. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1979;59:45–48.

37.   Romagnoli M, Belmontesi M. Hyaluronic acid-based fillers: theory and practice. Clin Dermatol. 2008;26:123–159.

38.   Edsman K, Nord LI, Ohrlund A, et al. Gel properties of hyaluronic acid dermal fillers. Dermatol Surg. 2012;38:1170–1179.

39.   Tezel A, Fredrickson GH. The science of hyaluronic acid dermal fillers. J Cosmet Laser Ther. 2008;10:35–42.

40.   Bentkover SH. The biology of facial fillers. Facial Plast Surg. 2009;25:73–85.

41.   Lemperle G, Gauthier-Hazan N, Wolters M, et al. Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers: part 1. Possible causes. Plast Reconstr Surg. 2009;123:1842–1863.

42.   Lemperle G, Rullan PP, Gauthier-Hazan N. Avoiding and treating dermal filler complications. Plast Reconstr Surg. 2006;118:92S–107S.

43.   Micheels P, Besse S, Flynn TC, et al. Superficial dermal injection of hyaluronic acid soft tissue fillers: comparative ultrasound study. Dermatol Surg. 2012;38:1162–1169.

44.   Flynn TC, Sarazin D, Bezzola A, et al. Comparative histology of intradermal implantation of mono and biphasic hyaluronic acid fillers. Dermatol Surg. 2011;37:637–643.

45.   Tran C, Carraux P, Micheels P, et al. In vivo bio-integration of three hyaluronic acid fillers in human skin: a histological study. Dermatology. 2014;228:47–54.

46.   Lambros VS. Hyaluronic acid injections for correction of the tear trough deformity. Plast Reconstr Surg. 2007;120:74S–80S.

47.   Dayan SH, Arkins JP, Somenek M. Restylane persisting in lower eyelids for 5 years. J Cosmet Dermatol. 2012;11:237–238.

48.   Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L. Pseudocystic encapsulation: a late noninflammatory complication of hyaluronic acid filler injections. Dermatol Surg. 2013;39:1726–1728.

49.   Adams DO. The granulomatous inflammatory response. A review. Am J Pathol. 1976;84:164–192.

50.   Brody HJ. Use of hyaluronidase in the treatment of granulomatous hyaluronic acid reactions or unwanted hyaluronic acid misplacement. Dermatol Surg. 2005;31:893–897.